Иматиниб 400 цена

Содержание

Иматиниб

Эту статью следует викифицировать. Пожалуйста, оформите её согласно правилам оформления статей.
Эта статья должна быть полностью переписана. На странице обсуждения могут быть пояснения.


Иматиниб

4—
N-амино]-
фенил]бензамид
CAS number
152459-95-5 (imatinib) 220127-57-1 (imatinib mesilate)
ATC code
L01XX28
Брутто-формула C29H31N7O
Молекулярная масса 493.603

Иматиниб — противолейкозный цитостатический препарат, один из представителей нового класса таргетных цитостатиков, избирательно воздействующих на клетки, имеющие те или иные характерные для опухолей генетические дефекты. Производится под торговыми наименованиями: Gleevec (Канада, Южная Африка и США), Glivec (Австралия, Европа и Латинская Америка), встречается под названием STI-571, которое было присвоено препарату во время испытаний.

Используется в медицине также в форме иматиниба мезилата, 4—N-амино]фенил]бензамида метансульфонат, молекулярная масса 589,7. Название в соответствии с МНН (международное непатентованное название) — иматиниба мезилат. Известно 14 кристаллических модификаций иматиниба мезилата.

Фармакологическое действие

Ингибитор тирозиновой протеинкиназы. Иматиниб эффективно ингибирует гибридную тирозинкиназу BCR-ABL, ген которой находится на «филадельфийской хромосоме» (Ph), образующейся вследствие реципрокной транслокации между 9-й и 22-й хромосомами, in vitro и in vivo.

Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, позитивных по Bcr-Abl, а также лейкозных клеток при Ph-положительном хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе.

В исследованиях по трансформации колоний, проведённых на пробах периферической крови и костного мозга больных хроническим миелолейкозом, было показано, что иматиниб селективно подавляет рост BCR-ABL-позитивных колоний.

В исследованиях, проведенных in vivo на животных моделях с использованием BCR-ABL-позитивных опухолевых клеток, было показано, что препарат обладает противоопухолевой активностью при монотерапии.

Кроме того, иматиниб является сильнодействующим ингибитором тирозинкиназной активности рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами.

In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток опухолей желудочно-кишечного тракта, имеющих мутации kit.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Гливека при однократном применении была изучена в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й или 28-й день, то есть в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для AUC составляет 40-60 %. При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приёмом натощак, отмечается незначительное снижение степени абсорбции (уменьшение Cmax на 11 %, AUC — на 7,4 %) и замедление скорости абсорбции (удлинение Tmax на 1.5 ч).

Распределение

По данным in vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислым альфа-гликопротеином, в незначительной степени — с липопротеином).

Метаболизм

Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровяном русле, является N-деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой неизменённого активного вещества. Значение AUC для метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба.

Выведение

После применения внутрь 14C-меченого иматиниба за 7 дней было выведено с калом 68 % введенной дозы и с мочой 13 % дозы. В неизменённом виде выводится около 25 % дозы (20 % — с калом и 5 % — с мочой). Остальное количество иматиниба выводится в виде метаболитов.

T½ иматиниба у здоровых добровольцев составил около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменялась. Значение Css превышало значение исходной в 1.5-2.5 раза.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В группе лиц старше 65 лет было выявлено увеличение Vd на 12 %, что представляется клинически незначимым. Было отмечено влияние массы тела на величину клиренса иматиниба. Так, для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8.5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг — 11.8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

У детей, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. Сравнивая значения AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни для дозировки 340 мг/м² показывает 1.7-кратную кумуляцию препарата после повторного приема. Почки не являются основным экскреторным органом иматиниба и его метаболитов. Сывороточные концентрации иматиниба могут возрастать при нарушении функции печени.

Показания

Хронический миелолейкоз в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном. Лечение неоперабельных и/или метастатических злокачественных стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (GIST) (у взрослых пациентов).

Режим дозирования

При хроническом миелолейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза Гливека зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз/сут во время еды, запивая полным стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу целиком (например, дети), содержимое капсулы может быть растворено в стакане воды или яблочного сока.

Рекомендуется осторожность при обращении с содержимым капсулы во избежание контакта со слизистой глаз или случайного вдыхания (для женщин детородного возраста). После вскрытия капсулы следует сразу вымыть руки.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется эффект.

При условии отсутствия тяжелых нежелательных явлений и тяжелой нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, возможно увеличение дозы Гливека в следующих случаях:

  • прогрессирование заболевания (в любой момент);
  • отсутствие удовлетворительного гематологического ответа после как минимум 3 месяцев лечения;
  • утрата достигнутого ранее гематологического ответа.

У больных с хронической фазой заболевания доза Гливека может быть увеличена до 600 мг/сут. У больных в фазе акселерации или при бластном кризе доза может быть увеличена до 800 мг/сут (в 2 приема по 400 мг).

В процессе терапии Гливеком иногда требуется коррекция дозы в зависимости от динамики уровней нейтрофилов и тромбоцитов в крови.

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

При хронической фазе хронического миелолейкоза и стромальных опухолях ЖКТ (начальная доза Гливека 400 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 1.0⋅109/л и/или числа тромбоцитов менее 50⋅109/л рекомендуется отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1.5⋅109/л и тромбоцитов >=75⋅109/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 400 мг. В случае повторного снижения числа нейтрофилов менее 1.0⋅109/л и/или числа тромбоцитов менее 50⋅109/л отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1.5⋅109/л и тромбоцитов >=75⋅109/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.

В фазу акселерации и бластного криза (начальная доза 600 мг) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0.5⋅109/л и/или числа тромбоцитов менее 10⋅109/л, произошедшего по прошествии как минимум одного месяца терапии Гливеком, рекомендуется проверить, является ли цитопения следствием лейкоза (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу Гливека до 400 мг. Если цитопения стойко сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и её связь с лейкозом не подтверждена, отменить Гливек до тех пор, пока число нейтрофилов не станет >=1⋅109/л и тромбоцитов >=20⋅109/л; затем возобновить лечение Гливеком в дозе 300 мг.

Расчёт режима дозирования у детей основывается на площади поверхности тела (мг/м²). Дозировки 260 мг/м² и 340 мг/м² в сутки рекомендуются у детей с хронической фазой хронического миелолейкоза и фазой акселерации соответственно. Общая суточная доза у детей не должна превышать эквивалентные дозировки у взрослых 400 мг и 600 мг соответственно. Препарат применяется 1 раз в сутки или 2 раза — утром и вечером, 2 равные дозы. Нет данных по применению препарата у детей младше 3 лет.

Побочное действие

На развернутой стадии хронического миелолейкоза или стромальных опухолей ЖКТ больные могут иметь множественные сопутствующие нарушения, затрудняющие оценку побочных эффектов из-за целого ряда симптомов, связанных с сопутствующими заболеваниями, их прогрессированием и приемом различных лекарственных препаратов.

У больных с хроническим миелолейкозом при длительном ежедневном приеме внутрь Гливек в целом переносился хорошо. У большинства пациентов на определённом этапе лечения возникали побочные эффекты легкой или умеренной степени; в клинических исследованиях отмена препарата в связи с побочными эффектами отмечалась у 1 % больных с хронической фазой заболевания, у 2 % больных в фазе акселерации и у 5 % больных с бластным кризом. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ отмена назначения из-за побочных эффектов потребовалась в 3 % случаев.

Побочные эффекты сходны по обеим нозологиям за 2 исключениями. У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ реже отмечалась миелосупрессия, и внутриопухолевые кровотечения отмечались только у данной группы.

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом препарата, были тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, усталость, миалгия и судороги мышц, с которыми удавалось легко справляться. Во всех исследованиях часто отмечались периферические отёки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. Однако они редко имели выраженный характер и хорошо поддавались терапии диуретиками, а у некоторых больных проходили после снижения дозы Гливека. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отёк легких, и быстрое увеличение массы тела с периферическими отёками или без них могут быть в целом квалифицированы как «задержка жидкости». Для устранения вышеуказанных побочных эффектов обычно на время прекращают терапию Гливеком, применяют диуретики. Тем не менее, в некоторых случаях эти явления могут достигать степени серьёзных и даже угрожающих жизни; например, зафиксирован один смертельный случай у пациента с бластным кризом и комплексом таких клинических нарушений, как плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность.

Побочные эффекты, зарегистрированные чаще, чем единичные наблюдения, перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (от 1/100 до 1/10), иногда (от 1/1000 до 1/100), редко (<=1/1000). Инфекционные заболевания: иногда — сепсис, пневмония, герпес простой, герпес опоясывающий, инфекции верхних отделов дыхательных путей, гастроэнтерит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; иногда — панцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения.

Со стороны обмена веществ: часто — анорексия; редко — дегидратация, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, повышение аппетита, пониженный аппетит, повышение концентрации мочевой кислоты в крови (подагра), гипофосфатемия; редко — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны ЦНС, периферической нервной системы, психической сферы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение вкуса, парестезии, бессонница; иногда — геморрагический инсульт, обморок, периферическая невропатия, гипестезия, сонливость, мигрень, депрессия, нарушение памяти, тревога, снижение либидо; редко — спутанность сознания, отёк мозга, повышенное внутричерепное давление, судороги.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, повышение слезоотделения, затуманивание зрения; иногда — раздражение глаз, кровоизлияние в конъюнктиву, сухость конъюнктивы, отечность век; редко — макулярный отёк, папиллярный отёк, ретинальные геморрагии, геморрагии в стекловидное тело, глаукома.

Слуховые и вестибулярные нарушения: иногда — головокружение, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — сердечная недостаточность, отёк легких, тахикардия, гематомы, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, приливы к лицу, похолодание конечностей; редко — гидроперикардит, перикардит, тромбоз/эмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто — диспноэ; иногда — плевральный выпот, боли в глотке или гортани, кашель; редко — легочный фиброз, интерстициальная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе; часто — вздутие живота, метеоризм, запор, рефлюкс-эзофагит, изъязвление полости рта, повышение печеночных ферментов; иногда — гипербилирубинемия, желтуха, гепатит; редко — желудочно-кишечные кровотечения, мелена, асцит, язва желудка, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, печеночная недостаточность, колит, непроходимость кишечника, панкреатит.

Дерматологические реакции: очень часто — периорбитальные отёки, дерматит, экзема, сыпь; часто — отечность лица, отечность век, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость; иногда — петехии, повышенное потоотделение, уртикария, повреждение ногтей, реакции фотосенсибилизации, пурпура, гипотрихоз, хейлит, гиперпигментация кожи, гипопигментация кожи, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь; редко — ангионевротический отёк, везикулярная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли и артралгии; часто — припухание суставов; иногда — ишиалгии, скованность мышц и суставов.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда — почечная недостаточность, боли в почках, частое мочеиспускание, гематурия. Со стороны репродуктивной системы: иногда — гинекомастия, увеличение молочных желез, отёк мошонки, боль в сосках, снижение потенции.

Со стороны организма в целом: очень часто — задержка жидкости, отёки; часто — лихорадка, слабость, озноб; иногда — сильное недомогание, геморрагии; редко — анасарка, геморрагии в опухоли, некроз опухоли. Прочие: часто — увеличение массы тела, носовые кровотечения; иногда — повышение ЩФ, креатинина, КФК, ЛДГ, снижение массы тела.

Со стороны гематологических показателей: цитопении, нейтропения и тромбоцитопения, в частности, постоянно наблюдались во всех исследованиях с большей частотой при назначении препарата в высоких (>=750 мг) дозах (исследование I фазы). Развитие цитопений также четко зависело от фазы заболевания; частота нейтропений 3 и 4 степени тяжести (число нейтрофилов <1.0⋅109/л) и тромбоцитопений (число тромбоцитов <50⋅109/л) была в 2-3 раза выше при бластном кризе и в фазе акселерации (58-62 % и 42-58 % для нейтропении и тромбоцитопении, соответственно) по сравнению с хронической фазой ХМЛ (33 % для нейтропении и 17 % для тромбоцитопении). При хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 степени (число нейтрофилов <0.5⋅109/л) и тромбоцитопения (число тромбоцитов <10⋅109/л) наблюдались у 8 % и у менее 1 % больных, соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно варьировала от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель, соответственно. С этими явлениями обычно удавалось справляться путём снижения дозы или прерывания лечения Гливеком; в редких случаях приходилось отменять лечение.

У пациентов со стромальными опухолями ЖКТ анемия 3 и 4 стадии наблюдались в 3,4 % и 7,0 % случаев соответственно, что возможно связано со внутриопухолевыми геморрагиями. Нейтропения 3 и 4 степеней наблюдались у 4,1 % и 3,4 % пациентов соответственно; тромбоцитопения 3 степени — у 0,7 % пациентов. Ни у одного пациента не отмечено тромбоцитопении 4 степени. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось в основном в первые 6 недель лечения, оставаясь впоследствии относительно стабильным.

Со стороны биохимических показателей: выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина встречалось нечасто (<3 % пациентов) и обычно контролировалось снижением дозы препарата или временным прерыванием лечения (средняя продолжительность таких эпизодов составляла около 1 недели). В связи с изменением печеночных показателей лечение приходилось отменять менее чем у 0,5 % больных. Имеются отдельные сообщения о развитии цитолитического или холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях приводивших к летальному исходу.

> Противопоказания

Повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Гливек не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.

В настоящее время неизвестно, выделяется ли иматиниб с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста во время терапии Гливеком следует применять эффективные методы контрацепции. В экспериментальных исследованиях выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

В исследованиях было показано, что неизмененный иматиниб и/или его метаболиты в значительных количествах выделяются с молоком.

Особые указания

Гливек могут назначать только врачи, имеющие опыт лечения больных с хроническим миелолейкозом. С целью уменьшения риска возникновения нежелательных явлений со стороны ЖКТ принимается препарат во время еды со значительным количеством воды.

Следует соблюдать осторожность при назначении Гливека пациентам с нарушениями функции печени, поскольку возможно усиление выраженности его действия. В связи с тем, что клинические исследования по применению Гливека у пациентов с нарушениями функции печени пока не проводились, сформулировать конкретные рекомендации по режиму дозирования в настоящее время не представляется возможным.

Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. Тем не менее, поскольку специальные исследования у больных с нарушениями функции почек не проводились, в настоящее время не представляется возможным дать конкретные рекомендации по режиму дозирования Гливека у больных с нарушениями функции почек.

В связи с тем, что при применении Гливека в 1-2 % случаев отмечалась выраженная задержка жидкости (плевральный выпот, периферические отёки, отёк легких, асцит), пациентов рекомендуется регулярно взвешивать. В случае быстрого неожиданного увеличения массы тела следует провести обследование больного и при необходимости назначить соответствующую поддерживающую терапию и уход.

В клинических исследованиях у 5,4 % пациентов с GIST были отмечены геморрагии ЖКТ и 2,7 % пациентов геморрагии в месте опухолевых метастазов. Отмечались как внутрибрюшные так и внутрипеченочные опухолевые геморрагии в зависимости от анатомической локализации опухоли. Возможно причиной кровотечения из ЖКТ являлась локализация опухоли.

По данным ретроспективного анализа 125 случаев беременности с известными исходами у пациенток с ХМЛ на фоне терапии иматинибом отмечено следующее: развитие внутриутробных аномалий плода в 12 (9,6 %) случаях, спонтанные аборты в 18 (14,4 %) случаях, искусственное прерывание беременности у 35 (28 %) пациенток (при этом в 3 из 35 случаев также диагностированы внутриутробные аномалии развития плода); у 63 (50 %) из 125 женщин отмечено рождение здоровых детей . Большинство из этих пациенток получали иматиниб в течение 1-го триместра беременности, то есть в период до формирования плаценты. Данный факт важен в понимании возможного влияния иматиниба на формирование внутриутробных аномалий развития, так как в другой работе приведены данные по концентрации иматиниба и его активного метаболита CGP74588 в плаценте, пуповинной крови плода и грудном молоке матерей и констатировано, что оба вещества не проникают через плацентарный барьер. Таким образом, наиболее уязвимым по степени воздействия препарата на плод является первый триместр беременности, до формирования плаценты. Иматиниб и CGP74588 обнаруживались в грудном молоке в концентрации 596 и 1513 нг/мл соответственно, в связи с чем был сделан вывод о том, что кормление грудью при приеме иматиниба не рекомендовано.

Контроль лабораторных показателей

Во время терапии Гливеком следует систематически проводить полный клинический анализ периферической крови. При применении препарата у больных с хроническим миелолейкозом отмечены нейтропения и тромбоцитопения, однако их возникновение зависит от фазы заболевания. При бластном кризе и в фазе акселерации эти нежелательные явления встречаются чаще, чем в хронической фазе заболевания. При возникновении этих нежелательных явлений рекомендуется временно отменить препарат или уменьшить дозу, но только после разрешения и под контролем лечащего врача-гематолога, так как перерывы в приеме и, в особенности, уменьшение дозы препарата могут привести к возникновению резистентности, то есть дальнейшей невосприимчивости опухолевых клеток к Гливеку.

Однако, в первую очередь необходимо проводить генетический мониторинг эффективности терапии хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ):

• цитогенетическое исследование клеток костного мозга — поиск и определение процента клеток содержащих Ph-хромосому (маркер опухолевых клеток при ХМЛ) — необходимо проводить на 3, 6, 12, 18 месяцев после начала терапии Гливеком, вопрос о необходимости дальнейшего цитогенетического мониторинга решает лечащий врач-гематолог.

• молекулярно-генетическое исследование клеток крови — определение уровня экспрессии гена BCR-ABL (молекулярный маркер опухолевых клеток при ХМЛ) — необходимо выполнять на 3, 6 месяцев после начала терапии, а затем раз в полгода (то есть на 12, 18, 24, 30, 36 и т. д. месяцев) на протяжении всей жизни.

Также рекомендуется определение уровня концентрации иматиниба в крови, так как было показано, что снижение остаточной концентрации препарата в ряде случаев объясняет причину неудач терапии ХМЛ.

Во время терапии Гливеком показан регулярный контроль функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ). В случае отклонений этих лабораторных показателей от нормы рекомендуется уменьшить дозу Гливека или временно отменить его.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В настоящее время данные о возможном влиянии Гливека на способность водить автомобиль и управлять механизмами отсутствуют. Тем не менее, учитывая, что применение препарата может привести к развитию таких побочных эффектов как головокружение и затуманивание зрения, рекомендуется соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами.

> Передозировка

До настоящего времени о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Лекарственное взаимодействие

Увеличение концентрации иматиниба в плазме возможно при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев было отмечено увеличение Cmax на 26 % и AUC на 40 % при разовом одновременном применении Гливека и кетоконазола, являющегося ингибитором CYP3A4. Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами CYP3A4 (например, дексаметазона), может привести к усилению метаболизма иматиниба и снижению его концентрации в плазме.

При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3.5 раза соответственно, что является следствием ингибирования CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении Гливека и препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации, а также препаратов, содержащих парацетамол.

В исследованиях in vitro было показано, что Гливек ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует CYP3A4. В связи с этим следует учитывать возможность усиления эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6, при их совместном применении с Гливеком. Хотя никаких специальных исследований не проводилось, тем не менее рекомендуется соблюдать осторожность.

История и методы получения

Иматиниб был получен в конце 1990 годов интернациональной группой учёных в составе: биохимика компании Novartis (Швейцария) британца Николаса Лайдона (Nicholas B.Lydon) и двух американцев — онколога Орегонского университета здоровья и науки (Oregon Health & Science University, OHSU) Брайана Дрюкера (Brian Druker) и исследователя Нью-Йоркского Мемориального онкологического центра, основанного А. Слоуном и Чарльзом Кеттерингом, (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) Чарльза Сойерса (Charles Sawyers), при участии итальянского физика и гоматолога Карло Гамакорти-Пассерини (Carlo Gambacorti-Passerini) из Миланского университета Бикокка и британца Джона Голдмана (John Goldman) из лондонского госпиталя Хаммерсмит (Hammersmith Hospital, London, UK).

Методы синтеза иматиниба и иматиниба мезилата приводятся в.

Примечания

  1. Кристаллические модификации иматиниба (недоступная ссылка). Дата обращения 20 марта 2013. Архивировано 9 июля 2014 года.
  2. Б. Дрюкер о создании «Гливека»
  3. Способ получения иматиниба

Иматиниб (Imatinib)

  • Применение вещества Иматиниб
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Иматиниб
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Иматиниб
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

>Структурная формула>Русское названиеИматиниб >Латинское название вещества ИматинибImatinibum (род. Imatinibi) >Химическое название

4—N-амино]фенил]бензамид (и в виде мезилата)

>Брутто-формулаC29H31N7O >Фармакологическая группа вещества Иматиниб

  • Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

>Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C92.1 Хронический миелоидный лейкоз
  • >Код CAS152459-95-5

    Характеристика вещества Иматиниб

    Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе.

    Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, метаноле и этаноле; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. Молекулярная масса 589,7.

    Фармакология

    Фармакологическое действие — противоопухолевое.

    Подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз Bcr-Abl-позитивных клеточных линий, а также молодых лейкозных клеток с положительной филадельфийской хромосомой при хроническом миелолейкозе (ХМЛ). В исследованиях по образованию колоний, проведенных ex vivo на пробах периферической крови и костного мозга показано, что иматиниб ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные от больных хроническим миелолейкозом. В исследованиях in vivo ингибирует опухолевый рост Bcr-Abl мышиных миелоидных клеток, подвергшихся трансфекции, и Bcr-Abl-позитивных лейкозных линий, полученных от больных хроническим миелолейкозом при бластном кризе. Иматиниб ингибирует также рецепторы тирозинкиназы тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и фактора стволовых клеток (SCF), c-kit (Kit, CD117), а также подавляет клеточные реакции, опосредуемые этими факторами. In vitro иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей ЖКТ, экспрессирующих c-kit мутации.

    Фармакокинетика иматиниба мезилата оценивалась у здоровых добровольцев и в популяционных фармакокинетических исследованиях с включением свыше 900 пациентов.

    После приема внутрь иматиниб хорошо абсорбируется, биодоступность — 98%. Cmax достигается в течение 2–4 ч. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином и альфа1-кислым гликопротеином) — 95%. Значение AUC иматиниба увеличивается пропорционально повышению дозы в диапазоне доз 25–1000 мг. При приеме повторных доз фармакокинетика иматиниба не изменяется. Равновесная концентрация в 1,5–2,5 раза превышает исходную концентрацию. Метаболизируется в печени преимущественно при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома P450 с образованием основного активного метаболита — N-деметилированного производного пиперазина (величина AUC метаболита составляет 15% AUC иматиниба). Показано in vitro, что активность метаболита сравнима с активностью иматиниба. Другие изоферменты цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) принимают незначительное участие в метаболизме иматиниба. Т1/2 составляет 18 ч для иматиниба и 40 ч — для его активного метаболита. После приема внутрь 14C-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с фекалиями (68%), главным образом в виде метаболитов, 13% — с мочой; в неизмененном виде — 25% (5% — с мочой, 20% — с фекалиями). Клиренс у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг — 8 л/ч, у пациентов старше 50 лет и массой тела 100 кг — 14 л/ч. Вариабельность клиренса (40%) не является основанием для коррекции дозы, но требует наблюдения за пациентами во избежание интоксикации.

    У детей, как и у взрослых, иматиниб после приема внутрь быстро абсорбируется, Тmax — 2–4 ч. Величина AUC у детей при приеме в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых при приеме в дозе 400 мг. Сравнение значений AUC0–24 ч на 8-й по сравнению с 1-м днем при дозировке 260 и 340 мг/м2 выявило кумуляцию в 1,5 и 2,2 раза соответственно после повторного приема.

    По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат применяется в педиатрической практике для лечения детей с положительной филадельфийской хромосомой в хронической фазе миелолейкоза при рецидиве после трансплантации стволовых клеток или при резистентности к лечению интерфероном альфа (ИФН). Эффективность и безопасность иматиниба мезилата продемонстрирована только у этих пациентов. Нет данных о применении у детей до 3 лет. Нет контролируемых испытаний у педиатрических пациентов, подтверждающих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или повышение выживаемости.

    В одном открытом исследовании было обследовано 14 пациентов с ХМЛ в возрасте 3–20 лет: 3–11 лет (n=3), 12–18 (n=9), старше 18 лет (n=2). В исследуемом диапазоне доз 260–570 мг/м2/сут у детей, чьи цитогенетические данные были доступны (n=13) наблюдался цитогенетический ответ различной степени выраженности.

    Во втором исследовании у детей с ХМЛ полный цитогенетический ответ наблюдался у 2 из 3 пациентов при дозах 242–257 мг/м2/сут.

    По данным Physicians Desk Reference (2005), иматиниба мезилат показан также для лечения пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ у взрослых пациентов (СОЖКТ). Проведено открытое многоцентровое исследование (n=147) у пациентов 18–83 лет. Эффективность иматиниба мезилата основывается на объективной частоте ответа на лечение. Нет контролируемых испытаний, демонстрирующих клиническую пользу, в т.ч. улучшение связанной с заболеванием симптоматики или увеличение выживаемости.

    >Применение вещества Иматиниб

    Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

    >Противопоказания

    Гиперчувствительность.

    >Ограничения к применению

    Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (примерно 1/2 МРДЧ — 800 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. При дозах свыше 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 мг/кг (примерно 1/3 МРДЧ — 800 мг/сут) они не наблюдались.

    Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 мес. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

    В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. Так, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме. Установлено, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, равной 30% материнской дозы, в пересчете на площадь поверхности тела. Неизвестно, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

    Побочные действия вещества Иматиниб

    У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, у 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

    Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с терапией иматинибом, были отеки, тошнота и рвота, миалгия и мышечный спазм, диарея, сыпь. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. Побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 мг/сут), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

    В таблице представлены побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

    Таблица

    Побочные эффекты, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

    Побочные эффекты Миелоидный бластный криз (n=260) Фаза обострения (n=235) Хроническая фаза, неудача лечения ИФН (n=532)
    Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%) Любая степень тяжести (%) 3/4 степень тяжести (%)
    Задержка жидкости 72 11 76 6 69 4
    — периферические отеки 66 6 74 3 67 2
    — другие эффекты, связанные с задержкой жидкости* 22 6 15 4 7 2
    Тошнота 71 5 73 5 63 3
    Мышечный спазм 28 1 47 0,4 62 2
    Рвота 54 4 58 3 36 2
    Диарея 43 4 57 5 48 3
    Геморрагия 53 19 49 11 30 2
    — ЦНС геморрагия 9 7 3 3 2 1
    — ЖКТ геморрагия 8 4 6 5 2 0,4
    Костно-мышечная боль 42 9 49 9 38 2
    Усталость 30 4 46 4 48 1
    Кожная сыпь 36 5 47 5 47 3
    Повышенная температура тела 41 7 41 8 21 2
    Артралгия 25 5 34 6 40 1
    Головная боль 27 5 32 2 36 0,6
    Абдоминальная боль 30 6 33 4 32 1
    Повышение массы тела 5 1 17 5 32 7
    Кашель 14 0,8 27 0,9 20 0
    Диспепсия 12 0 22 0 27 0
    Миалгия 9 0 24 2 27 0,2
    Назофарингит 10 0 17 0 22 0,2
    Астения 18 5 21 5 15 0,2
    Диспноэ 15 4 21 7 12 0,9
    Инфекции верхних дыхательных путей 3 0 12 0,4 19 0
    Анорексия 14 2 17 2 7 0
    Ночные поты 13 0,8 17 1 14 0,2
    Запор 16 2 16 0,9 9 0,4
    Головокружение 12 0,4 13 0 16 0,2
    Фарингит 10 0 12 0 15 0
    Инсомния 10 0 14 0 14 0,2
    Зуд 8 1 14 0,9 14 0,8
    Гипокалиемия 13 4 9 2 6 0,8
    Пневмония 13 7 10 7 4 1
    Тревога 8 0,8 12 0 8 0,4
    Гепатотоксичность 10 5 12 6 6 3
    Озноб 10 0 12 0,4 10 0
    Боль в груди 7 2 10 0,4 11 0,8
    Грипп 0,8 0,4 6 0 11 0,2
    Синусит 4 0,4 11 0,4 9 0,4

    * Другие эффекты, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, асцит, отек легких, перикардиальный выпот, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

    Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) дозах (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3–4 степени (3 степень: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·109/л, 4 степень: число нейтрофилов <0,5·109/л) и тромбоцитопении (3 степень: число тромбоцитов ≥10–50·109/л, 4 степень: число тромбоцитов <10·109/л) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 до 3 нед и от 3 до 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

    Гепатотоксичность. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 нед). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

    Побочные эффекты у детей. Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся у 39 детей, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

    Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, головная боль, тошнота, озноб, рвота, сыпь, усталость. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

    Взаимодействие

    Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. симвастатин, циклоспорин, пимозид), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

    Ингибиторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. Показано, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения Cmax и AUC увеличивались на 26 и 40% соответственно. Индукторы изофермента CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, дексаметазон, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

    В исследованиях in vitro показано, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

    In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (Ki=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, следует соблюдать осторожность.

    Передозировка

    Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

    Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (степень тяжести 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (степень тяжести 2), повышении уровня билирубина (степень тяжести 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 мг в течение 6 дней. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 нед. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 мг, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

    Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 мг/сут в течение 6 дней. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

    >Пути введения

    Внутрь.

    Меры предосторожности вещества Иматиниб

    Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

    Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

    Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.

    Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

    Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

    Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

    В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (см. «Способ применения и дозы»).

    Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

    Взаимодействия с другими действующими веществами

    Название Значение Индекса Вышковского ®
    Гливек® 0.0109
    Филахромин® ФС 0.0072
    Иматиниб 0.0019
    Иматиб 0.0014
    Имаглив® 0.0009
    Генфатиниб 0.0009
    Иматиниб-Тева 0.0007
    Иматиниб-ТЛ 0.0005
    Иматиниб Форсайт 0.0005
    Филахромин® 0.0003
    Иматиниба мезилат 0.0003
    Гистамель 0.0003
    Имвек 0.0003
    Иглиб® 0.0003
    Иматиниба мезилат форма Альфа 0.0001
    Иматиниб Гриндекс 0.0001
    Иматиниб-Альвоген 0.0001
    Иматиниба мезилат форма X 0.0001
    Иматиниб медак 0.0001
    Глемихиб® 0.0001
    Иматиниб-Актавис 0.0001
    Иматиниба мезилат α-форма 0
    Неопакс® 0
    Иматиниб-Сигардис 0
    Албитиниб 0
    Цитониб 0
    Иматиниб Д-р Редди’с 0

    >Иматиниб

    Состав

    В одной таблетке Иматиниба, имеющей покрытие в виде оболочки, может содержаться 50 мг иматиниба (использованного в форме мезилата) и 65,2 мг гипролозы низкозамещенной, 0,285 мг повидона, 21 мг карбоксиметилкрахмала натрия, 1,9 мг кремния диоксида коллоидного, 1,035 мг стеарата магния. Составляющие оболочки – 6,84 мг опадрай желтого, 0,36 мг опадрай красного цвета.

    В одной таблетке может содержаться 100 либо 400 мг иматиниба (использованного в форме мезилата) и вспомогательная безводная лактоза, кроскармеллоза натрия, повидон К30, тальк, стеарат магния и кросповидон. В состав оболочки входит: пленочной покрытие Insta-Coat (полиэтиленгликоль, гипромеллоза, тальк, диокисд титана (Е171), использован краситель (E172) – 0,5 мг железа (III) оксида красного.

    В одной капсуле содержится 100 мг иматиниба (использованного в форме мезилата) и вспомогательная безводная лактоза, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния. Оболочка капсулы выполнена из титана диоксида (Е 171) и желатина.

    Форма выпуска

    Таблетки дозировкой 50 мг имеют коричнево-оранжевый цвет, двояковыпуклую круглую форму и гравировку «50». В одной картонной упаковке 30 таблеток, запечатанных в ячеистые пластины по 10 табл.

    Таблетки дозировкой 100 и 400 мг имеют коричнево-розовый цвет, двояковыпуклую продолговатую форму, отличаются гравировкой 100 и 400 соответственно. Таблетки запечатаны в ячеистые упаковки по 10 табл. или в полимерные банки по 10, 20, 24, 30, 36, 48, 50, 60, 96, 100, 120, 180 табл.

    Препарат также выпускается в твердых желатиновых капсулах дозировкой 100 мг, запечатанных по 10 штук в блистеры. В одной упаковке 30 капсул. Капсулы Иматиниб Тева (израильского производства) можно отличить от отечественных по маркировке «TEVA» на крышечке.

    >Фармакологическое действие

    Иматиниб обладает противоопухолевым действием.

    Фармакодинамика и фармакокинетика

    Препарат Иматиниб относится к противоопухолевым средствам, он по своей природе является ингибитором аномального фермента – протеинтирозин-киназы, который продуцируется филадельфийской хромосомой 22 при хроническом миелолейкозе.

    Иматиниб – сильнодействующий ингибитор рецепторов тирозинкиназы для факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, а также c-Kit. Иматиниб способен ингибировать пролиферацию и индуцируровать апоптоз клеток стромальных новообразований в желудочно-кишечном тракте, которые экспрессируют kit-мутации.

    Данные исследования фармакокинетики

    После перорального приема внутрь Иматиниб подвергается абсорбции, биодоступность высокая — 98%. Для достижения максимальной концентрации необходимо 2-4 часа. Связывание с плазменными белками в кровяном русле происходит на 95%. Метаболизм осуществляется преимущественно в печени и требует участия фермента CYP3A4 и других (в меньшей мере – CYP1A2, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9) из системы Цитохрома P450. В результате образуется основной активный метаболит — N-деметилированное производное пиперазина (его AUC 15%). Время полувыведения иматиниба – 18 ч, его метаболита – 40 ч. Выводится препарат преимущественно с калом 68%, 13% — вместе с мочой.

    Показания к применению

    Лечение Иматинибом назначают при хроническом миелолейкозе, а также во время бластного криза и в фазу обострения. Чаще всего препарат применяют в случае неудачного лечения Интерфероном Альфа.

    Препарат также применяют у взрослых при неоперабельных и/или метастатических стромальных опухолях ЖКТ (GIST). Проводят адъювантную терапию после резекции GIST.

    Противопоказания

    Наличие реакций сверхчувствительности на любой из компонентов Иматиниба.

    Нет данных о безопасности и эффективности использования у детей до 3 лет.

    С осторожностью необходимо применять препарат пациентам с нарушениями работы печени, так как возможно усиление эффекта данного противоопухолевого средства.

    Побочные действия

    • сыпь;
    • миалгия, мышечный спазм;
    • диарея, тошнота и рвота;
    • периферические отеки (обычно проходят при использовании диуретиков или снижении дозы иматиниба).

    Иматиниб, инструкция по применению (способ и дозировка)

    Препарат рекомендуется принимать перорально внутрь один раз в сутки – во время полноценного приема еды, запивая достаточным объемом воды – примерно 200 мл. Терапию проводят длительно до достижения гематологической ремиссии или поддержания клинической.

    Терапия на стадии ремиссии

    Рекомендуемая суточная доза для взрослых составляет 400 мг. Если на протяжении 3 мес. терапии заболевание прогрессирует или гематологический эффект недостаточен – суточную дозу можно увеличить до 600 мг.

    Обострение или бластный криз

    Рекомендуемая суточная доза для взрослых – 600 мг. Если нет улучшения и не наблюдается сильно выраженных побочных реакций, пациента переводят на большую дозу – 800 мг, которая разделена на 2 приема в течение дня.

    Расчет дозировки для детей

    Расчет дозы проводится, исходя из площади поверхности тела, и измеряется в мг/м2. Максимальная суточная доза не должна превышать эквивалентную стандартную суточную для взрослых (от 400 мг до 600 мг).

    Опыт использования иматиниба в дозах свыше 600 мг ограничен. Терапия 1200 мг в течение 6 дней в некоторых случаях приводила к повышению концентрации сывороточного креатинина, билирубина, печеночных трансаминаз, развитию асцита. После приостановки лечения все показатели вернулись на исходный уровень через 1 неделю. При использовании дозы 1600 мг/сут 6 дней в подряд у пациента наблюдались сильные мышечные судороги, которые прекратились при отмене препарата.

    >Лечение

    В случае передозировки проводят соответствующую симптоматическую терапию и кладут пациента под диспансерное наблюдение.

    • Иматиниб увеличивает концентрацию препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4, к ним относятся: триазолобензодиазепины, БКК дигидро пиридинового ряда, некоторые ингибиторы фермента – ГМГ-КоА-редуктаза, включая Симвастатин, Пимозид, Циклоспорин, Варфарин.
    • В комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, Итраконазол, Кетоконазол, Кларитромицин, Эритромицин) увеличивается уровень иматиниба в плазме. Обратный эффект наблюдается с индукторами изофермента CYP3A4 (Фенитоином, Дексаметазоном, Карбамазепином, Рифампицином, Фенобарбиталом).
    • Иматиниб может ингибировать О-глюкуронидацию терапевтических доз Парацетамола, при этом системное воздействие при длительном совместном применении возрастает, потому рекомендуется соблюдать осторожность.

    >Условия продажи

    Иматиниб внесен в список препаратов, отпускаемых по рецепту.

    Условия хранения

    Список А: защищенное от лучей света, прохладное место (температура не должна превышать +25◦ по Цельсию).

    В целях безопасности храните мед. препараты в недоступных для детей местах.

    >Срок годности

    Годен в течение 2 лет.

    При беременности и лактации

    Применение возможно, если преимущества терапии выше потенциального риска для здоровья будущего ребенка.

    Категория действия на плод — D ( классификация FDA).

    Женщины детородного возраста во время приема препарата должны использовать эффективные методы контрацепции.

    Аналоги

    Совпадения по коду АТХ 4-го уровня:

    Другие торговые названия: Иматиниб Гриндекс, Иматиниб Актавис, Иматиниб Зентива, Иматиниб-Тева. Кроме того, аналогами препарата являются:

    • Генфатиниб;
    • Имаглив;
    • Имвек;
    • Неопакс.

    Отзывы об Иматинибе

    Отзывы о препарате немногочисленны. На форумах можно встретить как положительные, так и отрицательные комментарии. Известно, что он является препаратом №1 при хроническом миелолейкозе. Из-за индивидуальной восприимчивости могут возникать различной тяжести побочные реакции или отсутствие улучшения. Однако, Иматиниб – прогрессивный препарат, способный выборочно действовать на клеточном уровне, вызывая гибель линий клеток новообразований.

    Цена Иматиниба, где купить

    Купить Иматиниб доступнее всего в форме препарата Гливек, упаковка 120 капсул дозировкой 100 мг обойдется в среднем за 7500-9000 руб.

    • Интернет-аптеки РоссииРоссия
    • Интернет-аптеки УкраиныУкраина

    ЛюксФарма* специальное предложение

    • Иматиниб Винат (Veenat, генерик Гливек) табл. 400 мг №30 8600 руб.заказать
    • Иматиниб Винат (Veenat, генерик Гливек) 100 мг капсулы №120 6290 руб.заказать

    показать еще

    Аптека24

    • Иматиниб Гриндекс 100 мг N120 капсулы АТ»Гріндекс», Латвія 4617 грн.заказать
    • Иматиниб-Виста 100мг N120 капсулы Сіндан Фарма СРЛ, Румунія 5000 грн.заказать

    ПаниАптека

    • ИМАТИНИБ капсула Иматиниб Гриндекс капсулы 100мг №120 Латвия , Grindeks 4875 грн.заказать

    показать еще>Аптеки Москвы, где можно купить ИМАТИНИБ (Иматиниб), таблетки покрытые оболочкой 100мг 30шт., сравнить цены и сделать предварительный заказ

    ИМАТИНИБ

    Описание действующего вещества

    Показания препарата
    Хронический миелолейкоз (бластный криз, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

    Противопоказания
    Гиперчувствительность.

    Применение при беременности и кормлении грудью
    Назначать беременным женщинам можно лишь в том случае, если преимущества терапии превышают потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

    Меры предосторожности
    Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, имеющего опыт подобного лечения.

    Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (см. «Побочные действия»). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. У пациентов старше 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

    Кровотечение. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 степени тяжести.

    Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, нейтропении, тромбоцитопении. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 раз в 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

    Гепатотоксичность. Гепатотоксичность, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (см. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

    Токсичность при длительном лечении. Следует иметь в виду, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. Так, у собак, получавших ЛС в течение 2 нед, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 нед; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

    В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (см. «Способ применения и дозы»).

    Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.

    Условия хранения
    При температуре не выше 30 °C. В закрытой упаковке.

    Капсулы следует принимать внутрь во время еды, запивая полным стаканом воды (для снижения риска развития желудочно-кишечных расстройств), однократно в течение суток. Дозы 400 и 600 мг следует принимать 1 раз в сутки; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема — по 400 мг утром и вечером. Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат следует применять в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Получившуюся суспензию следует принимать внутрь сразу после приготовления. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы с 400 до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания и с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу следует применять за один прием или разделить на два равных приема — утром и вечером. При Ph+ остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется применять за один прием. У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ острым лимфобластным лейкозом рекомендуемая доза составляет 600 мг в сутки. При миелодиспластических/миелопролиферативиых заболеваниях рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию иматинибом следует прекратить. При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адьювантной терапии не установлена. При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая суточная доза составляет 800 мг. Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с легкими, средней степени или тяжелыми нарушениями функции печени иматиниб следует применять в минимальной суточной дозе — 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение иматинибом следует начинать с минимальной эффективной дозы -400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости иматиниба начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности — увеличена. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется. При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и Зраз выше верхней границы нормы (ВГН), соответственно, лечение иматинибом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН. Терапию иматинибом возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 до 260 мг/м2 в сутки. При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений. При системном мастоцитозе (СМ) и ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза иматиниба составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 1,5 млрд./л и тромбоцитов 75 млрд./л; возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии. При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых — 400 мг, для детей — 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых — 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 1,5млрд./л и тромбоцитов 75млрд./л; возобновить лечение иматинибом в дозе, применяемой до прерывания терапии; в случае повторного снижения количества нейтрофилов 1млрд./л и тромбоцитов > 20млрд./л; затем возобновить лечение иматинибом в дозе 300 мг (у детей — 260 мг/м2). При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза иматиниба 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов 1,5млрд./л и тромбоцитов > 75млрд./л; возобновить лечение иматннибом в дозе 600 мг. В случае повторного снижения количества нейтрофилов менее 1 млрд./Л и/или количества тромбоцитов менее 50млрд./л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение иматинибом в уменьшенной дозе 400 мг.

    Закладка Постоянная ссылка.

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *