Рефнот и ингарон

Цитокино-, иммунотерапия

ЦИТОКИНО- И ИММУНОТЕРАПИЯ

Основные «три кита» в борьбе с онкологией это операция, лучевая терапия и химиотерапия, которые базируются на повреждении опухолевых клеток с помощью внешних воздействий, причём эти воздействия зачастую губительны не только для опухолевых, но и для здоровых клеток.

Цитокинотерапия – это новый метод лечения рака, который основан на использовании собственных защитных противоопухолевых систем организма с помощью синтезированных белков — цитокинов человека.

Цитокины – это белки, синтезируемые клетками крови, иммунной системой организма человека, цель которых обеспечить передачу межклеточных регулирующих сигналов и через рецепторы воздействовать на клетки, регулировать широкий спектр процессов, протекающих в организме. Цитокины уничтожают избирательно только злокачественные клетки, не повреждая здоровые.

Большинство цитокинов являются факторами врождённого иммунитета.

ПРЕПАРАТЫ ЦИТОКИНОТЕРАПИИ.

Цитокины в онкологической практике применяются уже несколько десятилетий, но учёные продолжают поиск новых свойств и возможностей этих уникальных белков.

Сейчас цитокинотерапия вышла на новый уровень лечения онкологических заболеваний.

Новые возможности в онкоиммунологии открылись после того, как российскими учёными в 1990 году был получен уникальный белок — Фактор Некроза Опухолей-Тимозин альфа1 (ФНО-Т), который сохранил противоопухолевые спектр и активность природного ФНО, но стал иметь низкую системную токсичность и приобрёл новые сильные иммуностимулирующие свойства. Получен он был путём слияния генов Фактора некроза опухолей и Тимозина альфа 1, который как раз и нивелировал те побочные эффекты, которые имеет природный ФНО. На базе этого нового рекомбинантного белка и был разработан отечественный препарат РЕФНОТ®

Препарат РЕФНОТ®:

  • нетоксичен (ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н. Н. Блохина г. Москва и НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова г. Санкт-Петербург),
  • безопасен для процессов кроветворения,
  • является лекарством прямого противоопухолевого действия,
  • эффективно стимулирует специфический противоопухолевый иммунитет.

Ввиду низкой токсичности РЕФНОТ® возможно вводить подкожно или внутримышечно, благодаря чему происходит воздействие как на первичный опухолевый очаг, так и на отдаленные метастазы, в отличие от ФНО-альфа или ФНО, действие которого было ограничено только первичным очагом при регионарной перфузии.

Препарат ИНГАРОН®

Препарат ИНГАРОН® (рекомбинантный интерферон гамма человека) – ещё один перспективный препарат для лечения злокачественных опухолей, который также является отечественной разработкой. На сегодняшний день ИНГАРОН® это единственный препарат гамма-интерферона в России.

Интерферон гамма синтезируется активированными клетками иммунной системы человека и взаимодействует со своим специфическим рецептором на поверхности многих клеток. После этой активации рецептора его внутриклеточные сигнал-передающие белки запускают работу множества генов, оказывающих:

  • противовирусное,
  • антифиброзное,
  • противоопухолевое,
  • антимикробное действие.

Особенностью Ингарона является то, что он активирует рецепторы на злокачественных клетках, с которыми потом соединяется Рефнот. Именно поэтому цитокинотерапию Рефнотом в ряде клинических случаев необходимо сочетать с Ингароном.

Рефнот и Ингарон воздействуют на опухоль как опосредованно, усиливая общий иммунный статус (через активацию собственных клеток иммунной системы — фагоцитов, Т-лимфоцитов и т.д.), так и напрямую, соединяясь с рецепторами злокачественных клеток и запуская целый каскад механизмов, приводящих к уничтожению клетки или повреждению её генетического субстрата (ДНК и РНК).

ПРИМЕНЕНИЕ ЦИТОКИНОВ ПРИ КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ.

Цитокинотерапию можно применять как самостоятельный метод, так и в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией.

При комбинированном лечении онкологических новообразований цитокины:

  • облегчают переносимость химиолучевого лечения,
  • снижают явления интоксикации,
  • предотвращают развитие нейтропении,
  • предотвращают развитие инфекционных осложнений после химиотерапии,
  • усиливают действие большинства химиопрепаратов.

Таким образом, Рефнот можно рассматривать и как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

Преимущества применения метода цитокинотерапии:

  • Простота введения препаратов – препараты вводятся подкожно и внутримышечно.
  • Непосредственное противоопухолевое и антиметастатическое действие.
  • Здоровые клетки не повреждаются.
  • Профилактика рецидивов и метастазов опухоли.
  • Синергичный противоопухолевый эффект в комбинации с химиопрепаратами.
  • Снижение побочных эффектов традиционной противоопухолевой химиотерапии.
  • Отсутствие токсического воздействия.
  • Профилактика и лечение сопутствующих инфекционных осложнений.
  • Отсутствие негативных побочных последствий.
  • Возможность проведения амбулаторного лечения.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЦИТОКИНОТЕРАПИИ.

Положительный эффект цитокинотерапии составляет до 80%.

Эффективность цитокинотерапии зависит от:

  • стадии заболевания,
  • локализации опухолевого процесса,
  • морфологии и распространенности опухоли,
  • общего состояния пациента и ряда других факторов.

Под положительным эффектом мы понимаем как уменьшение размеров опухоли, так и стабилизацию опухолевого процесса, отсутствие дальнейшего прогрессирования заболевания. Конечно, чем выше стадия и тяжелее общее состояние пациента, тем менее результативно лечение. Однако, эффективность применения цитокинотерапии отмечалась даже при распространённых опухолевых процессах с множественными метастазами в различных органах, при общем состоянии пациента средней степени тяжести, когда все возможности химиотерапии были исчерпаны или химиотерапию невозможно было проводить в виду тяжелого общего состояния пациента, выраженной сопутствующей патологии. При этом помимо прямого воздействия на опухоль, в процессе цитокинотерапии у пациентов улучшался аппетит, увеличивался общий тонус, физическая активность. При IV стадии онкологического процесса шансов полностью излечить больного практически нет, однако остановить дальнейшее развитие болезни и продлить жизнь пациента, сохранив хорошее качество жизни, возможно.

Варианты развития событий при введении цитокинов:

  • При ответе опухоли на действие препарата запускается апоптоз (цитотоксическое действие), в таком случае возможен полный или частичный регресс опухоли (исчезновение опухоли или уменьшение её размеров).
  • Если воздействие препарата запускает в опухолевых клетках арест клеточного цикла (цитостатическое действие), то будет наблюдаться стабилизация или частичная регрессия опухоли.
  • Опухолевые клетки не чувствительны к препарату за счет накопленных мутаций, в результате не происходит апоптоза или ареста клеточного цикла клетки. В этом случае опухоль продолжает расти и метастазировать.

Клинический эффект будет зависеть не только от свойств препарата, но и от особенностей опухолевых клеток конкретного больного. Поэтому, чтобы понять, насколько эффективна цитокинотерапия, необходимо проводить 1-2 курса с последующей оценкой динамики заболевания, используя различные инструментальные методы обследования.

Цитокинотерапия позволяет успешно бороться с опухолевыми процессами различных локализаций, но это не означает, что нужно отказываться от химиолучевого лечения или операции в пользу цитокинотерапии. Каждый метод имеет свою эффективность и свои механизмы воздействия на злокачественную опухоль. Поэтому максимально возможный лечебный эффект достигается при комплексном применении всех методов лечения, показанных в каждой конкретной клинической ситуации.

Метод ЦИТОКИНОТЕРАПИИ используется практически при всех опухолевых процессах. Цитокинам не найдено пока применение только в онкогематологии и при раке щитовидной железы.

С 2011 года Рефнот и Ингарон применяли в лечении меланомы кожи и рака молочной железы, в процессе исследований и лечения отмечался выраженный противоопухолевый эффект и при других злокачественных локализациях. К настоящему времени Рефнот и Ингарон широко применяется для лечения таких опухолей, как:

  • Рак шейки и тела матки.
  • Опухоли молочных желез.
  • Мезотелиома.
  • Рак легкого.
  • Онкология желудка, тонкого и толстого кишечника.
  • Опухоли поджелудочной железы.
  • Рак почек.
  • Рак яичников.
  • Мочевого пузыря.
  • Рак головного мозга.
  • Злокачественная опухоль пищевода.
  • Саркомы костей и мягких тканей.
  • Глиома.
  • Опухоли нервной системы.
  • Рак кожи, меланома

Пациентам проводится лечение цитокинотерапией как в монорежиме, так и в сочетании с химиотерапией. Комплексный подход в лечении онкологии с применением цитокинотерапии позволяет увеличить эффективность лечения на 20-30% и продолжительность жизни больных.

В мировой практике есть щадящие режимы химиотерапии, благодаря которым появилась возможность проводить химиотерапию пациентам с выраженной сопутствующей патологией и добиваться прекрасного эффекта от лечения.

Очень важным моментом является улучшение общего состояния и качества жизни пациентов на фоне цитокинотерапии. У больных, которым проводится цитокинотерапия в сочетании с химиотерапией, переносимость химиотерапевтического лечения значительно лучше в 75-80%.

В настоящее время Рефнот и Ингарон назначаются онкологами не только для лечения опухолевого процесса, но и для профилактики возникновения рецидива, прогрессирования заболевания у пролеченных ранее онкологических больных.

Несомненным плюсом цитокинов является простота их применения. Подкожные и внутримышечные инъекции, а также ингаляции не требуют стационара, поэтому лечение проводится амбулаторно и в домашних условиях.

Цитокинотерапия

Цитокинотерапия – что это?

Данная методика лечения развилась на основе иммуноонкологии – разделе онкологии, который изучает функционирование иммунной системы при раковых заболеваниях. В основе метода – лечение рака, других заболеваний препаратами на основе белков (цитокинов) организма человека. Цитокинотерапия онкологических заболеваний не так широко известна, как общепринятые традиционные методы лечения рака: хирургия, радиотерапия и химиотерапия; но она часто достаточно эффективна и имеет незначительные или вообще никаких побочных и токсических эффектов.

Данный способ лечения рака применяется в медицине уже достаточно давно. В Америке и европейских странах в 80-е гг. ввели в практику применение белка кахектин (фактор некроза опухоли-альфа или ФНО) извлеченного из рекомбинантного белка. При этом, его использование допускалось лишь тогда, когда удавалось обособить орган от общей системы кровотока. Действие данного вида белка посредством аппарата искусственного кровообращения распространялось исключительно на пораженный орган, ввиду высокой токсичности его действия. В современное время, токсичность препаратов на основе цитокинов снижена в сто раз.

Цитокины – это белковые информационные молекулы. Они регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Цитокины в организме активны в очень малых, пикограммовых (10-12 г) концентрациях. Их биологический эффект на клетки реализуется через взаимодействие со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных стенках. Образование и секреция цитокинов происходит кратковременно и строго регулируется. Спектры биологических активностей цитокинов в значительной степени перекрываются: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке более чем одним цитокином. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм или антагонизм. Цитокины – антиген- неспецифические факторы. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания. Таким образом, Цитокины в организме действуют не поодиночке, а совместно, в зависимости от типа иммунной реакции и действуют локально в относительно небольших дозах.

Цитокины (число пока открытых до настоящего времени – более двухсот) это – белки, синтезируемые различными клетками организма в ответ на воздействие различных индукторов – вирусов и чужеродных клеток, и их компонентов: бактериальных эндотоксинов (ЛПС), чужеродных нуклеиновых кислот, митогенов и антигенов. Терапевтический потенциал цитокинов определяется следующими основными функциями, выполняемыми в организме:

  1. Участие (совместно с индукторами, антигенами) в запуске, регулировании интенсивности и продолжительности специфических иммунных реакций.

  2. Защита организма врожденным иммунитетом в период до активации специфического иммунитета (приобретенный иммунитет) путем участия в запуске и регулировании воспалительной реакции, привлечении и миграции клеток иммунной системы в очаги поражений, активации фагоцитоза, стимуляции натуральных киллерных клеток, ингибировании размножения и уничтожении внутриклеточных паразитов (вирусов, хламидий, бактерий и др.).

  3. Регуляция физиологических процессов пролиферации или апоптоза клеток, обеспечивающих замену «отработавших» и поврежденных клеток на молодые.

Выполнение роли гуморального звена взаимосвязи интегративных систем организма – иммунной, нервной, эндокринной.

Многочисленные представители семейства цитокинов (интерфероны – ИФН, интерлейкины – ИЛ, факторы некроза опухолей – ФНО, ростостимулирующие факторы – РСФ, хемокины) функционируют в организме как единая система – цитокиновая сеть, в которой между всеми цитокинами существует прямая или обратная взаимосвязь. Это ведет к тому, что практически каждый цитокин в той или иной мере, прямо или косвенно участвует в осуществлении указанных функций или противодействует им. Вместе с тем вызываемые разными причинами изменения процесса синтеза цитокинов (гипо- или гипер-синтез, продукция неполноценных форм, нарушения клеточных рецепторов и др.) могут быть причиной патологических симптомов и даже причиной заболевания. К настоящему времени известно о более чем 50 онкологических, инфекционных, воспалительных, склеротических заболеваний, при которых была установлена та или иная степень лечебной эффективности цитокиновых препаратов. Конечно, спектр применения будет по мере дальнейшего изучения постепенно увеличиваться.

Цитокины как лекарственные препараты были разработаны в РФ в начале 1991 года. Первое лекарство российского производства получило название Рефнот, обладающего механизмом противоопухолевого действия. После проведения трех фаз тестовых испытаний в 2009 году, данный медикамент был введен в производство и стал применятся для лечения рака различной этиологии. В его основе стоит фактор некроза опухоли. Другим эффективным препаратом иммуноонкологии в цитокинотерапии считается Ингарон, который разработан на основе лекарства гамма-интерферон. Действие данного медикамента направлено на блокирование выработки белков, а также днк и рнк вирусных происхождений. Препарат зарегистрирован вначале 2005 года.

ИНГАРОН содержит уникальный человеческий цитокин Интерферон-гамма, который в организме человека синтезируется активированными клетками иммунной системы и взаимодействует со своим специфическим рецептором на поверхности многих клеток. После этой активации рецептора его внутриклеточные сигнал-передающие белки запускают работу (транскрипцию) множества генов: определяющих антиген-презентацию на молекулах ГКГС; оказывающих противовирусное действие, антифиброзные, противоопухолевые и даже антимикробные эффекторные функции.

Что ИФН-гамма делает в организме человека:

  • Ингибирует (останавливает) репликацию вирусных РНК и ДНК в клетках.
  • Ингибирует размножение внутриклеточных патогенов (вирусов, бактерий, грибков и пр.).
  • Усиливает фагоцитарную активность макрофагов (завершенный фагоцитоз).
  • Усиливает процессинг (репертуар) антигенов, экспрессию молекул ГКГС не только I (как другие интерфероны), но и II класса и презентацию антигенов на этих молекулах.
  • Формирует, в качестве главного участника, приобретённый (адаптивный) иммунитет.
  • Усиливает активность естественных киллерных клеток.
  • Усиливает цитотоксическую активность сенсибилизированных лимфоцитов.
  • Восстанавливает нормальный фенотип (дифференцировку) трансформированных (злокачественных) клеток.
  • Увеличивает межклеточное взаимодействие (адгезию).
  • Ингибирует пролиферацию (замедляет или останавливает митотический цикл) опухолевых клеток.
  • Вызывает программируемую клеточную смерть (апоптоз) некоторых типов опухолевых клеток.
  • Ингибирует ангиогенез (образование опухолевых сосудов).
  • В целом ингибирует рост опухолей.
  • Снижает уровень липопротеинов, нормализует артериальное давление.

ФНО играет важную роль в иммунологической защите организма человека от инфекций и контроле опухолевого роста. Ретроспективный анализ 3500 пациентов, получавших терапию ревматоидного или псориатического артритов моноклональными антителами против ФНО (Infliximab – Remicade и Adalimumab – Humira), показал, что системное угнетение ФНО увеличило у этих пациентов развитие серьёзных инфекций в 2 раза и злокачественных новообразований в 3,3 раза.

Каковы механизмы противоопухолевого действия ФНО:

  • Непосредственное воздействие ФНО на опухолевую клетку-мишень через специфические ФНО-рецепторы запускает апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или арест клеточного цикла (цитостатическое действие). В случае ареста клеточного цикла клетка перестаёт делиться, становится более дифференцированной и экспрессирует ряд антигенов.

  • Активация коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных ФНО-активированными клетками эндотелия и лимфоцитами, что ведёт к «геморрагическому» некрозу опухолей.

  • Блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и повреждение сосудов опухоли (при этом нормальные, не опухолевые сосуды не повреждаются), что приводит к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли.

Воздействие клеток иммунной системы, цитотоксичность которыхоказалась тесно связана с наличием молекул ФНО на их поверхности, или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО.

Какие есть особенности противоопухолевого действия ФНО:

  • Не все опухолевые клетки чувствительны к цитотоксическому или цитостатическому действию ФНО: устойчивые клетки сами продуцируют эндогенный ФНО и активный ядерный транскрипционный фактор NF-kB. Поэтому, ФНО – это не панацея и не «живая вода» из сказки. Однако ИФН-гамма блокирует NF-kB и активирует клеточных участников апоптоза.

Поэтому комбинация ФНО и ИФН-гамма в большинстве случаев приводит к многократно большему (синергичный или аддитивный) противоопухолевому эффекту, чем наблюдаемый с любым отдельным цитокином.

Потенциал лечебного и профилактического действия этих цитокинов большой и широкий, поэтому пострегистрационные клинические исследования при различных видах раковых заболеваний продолжаются. Оба препарата в отличие от других противоопухолевых препаратов практически не имеют токсичности, не угнетают кроветворение, а напротив, стимулируют специфический противоопухолевый иммунитет и в целом оказывают противоопухолевое действие.

В составе гибридной молекулы РЕФНОТА соединены два вещества: человеческий ФНО-альфа и тимозин-альфа1, ацетилированный полипептид, состоящий из 28 аминокислот. В чем же преимущество такого гибрида, вернее сказать, новой бифункциональной молекулы? Каждое из двух соединений, предшественников Рефнота, обладает целым набором противоопухолевых эффектов, в основе которых различные молекулярно-клеточные механизмы. Например, ФНО-альфа ускоряет дифференцировку Т-лимфоцитов в клетки-киллеры и повышает активность последних в борьбе с раковыми клетками. Тимозин-альфа1 также усиливает противоопухолевые эффекты иммунной системы, влияя, однако, на другие субпопуляции Т-клеток. Так вот, в гибридной молекуле Рефнота соединились и взаимоусилились наиболее полезные в плане подавления опухоли свойства ФНО-альфа и тимозина-альфа1. Зато потенциально негативные качества, в частности, способность природного ФНО вызывать различные побочные эффекты, были в значительной степени устранены. Этим и объясняется высокая безопасность Рефнота. Его отличительная особенность от других известных иммуномодуляторов заключается в положительном воздействии одновременно на 2 клеточные популяции — Т- и NK-клетки, являющиеся ведущими популяциями противоопухолевого иммунитета. Дополнительно важно отметить, что Рефнот у онкологических больных повышает иммунологический потенциал также при исходно ненарушенных показателях иммунного статуса. Таким образом, создан принципиально новый, высокоэффективный отечественный стимулятор иммунитета для лечения онкологических больных.

Противоопухолевая активность цитокинов достигается путем комбинирования их различных групп. При онкологии в большинстве клинических случаев необходимо введение цитокинов в организм, поскольку иммунитет больного человека не в состоянии самостоятельно их вырабатывать и выздоровление может наступить только от введения белков.

К преимуществам цитокинотерапии относятся:

  1. Лекарства вводят внутримышечно или подкожно, поэтому терапию можно проводить даже дома;

  2. Препараты действуют прицельно, не повреждая здоровые клетки;

  3. Возможно применение цитокинов для предотвращения рецидива и метастазирования;

  4. Цитокины понижают побочные эффекты химиотерапии;

  5. Синтезированные белки не оказывают на организм токсического воздействия.

После введения цитокинов возможно появление следующих побочных эффектов:

  • Подъем температуры тела на 2-3 градуса. Этот побочный эффект наблюдается у 10% пациентов. Скачок температуры тела происходит спустя несколько часов от момента введения лекарственного средства (от 4 до 6 часов). Для нормализации температуры тела следует принять жаропонижающее средства, например, Аспирин, Ибупрофен, Парацетамол или иной препарат из группы НПВС. Причем не стоит опасаться отсутствия противоопухолевого эффекта, напротив, он лишь усилится.

  • Возможно появление некоторой болезненности в месте инъекции с покраснением кожных покровов. Поэтому место для введения препаратов следует чередовать. Уменьшить местное воспаление также помогает прием НПВС. С этой же целью можно нанести на кожу йодную сетку.

Таким образом, Цитокинотерапия при онкологии – самый безопасный метод лечения, поскольку цитокины действуют прицельно на злокачественную опухоль, поэтому не вызывают побочных реакций. Такую терапию проводят даже при четвертой стадии онкологии, и могут совмещать с традиционной химической и лазерной терапией или проводить отдельно от них. Во время исследований было выявлено, что большая часть новообразований сопровождается определенными нарушениями иммунного ответа, которые и устраняются посредством цитокинотерапии.

В клинике Врач рядом накоплен большой позитивный опыт цитокинотерапии с по применением препаратов Рефнот и Ингарон на всех этапах лечения злокачествееных опухолей различных локаций.

Тимозин альфа 1 – иммуностимулятор широкого спектра

Тимозин альфа 1 – эффективный иммуностимулятор широкого спектра и его место в современной терапии инфекционных и онкологических заболеваний

Тимозин α1 (тимозин альфа 1, тимальфазин, Thymosin alpha 1, Tα1) представляет собой пептидный фрагмент, полученный из протимозина альфа, белка, который у человека кодируется геном PTMA. Тимозин α1 был первым из пептидов, содержащихся в 5-ой фракции тимозина, выделенного из тимусной ткани теленка, который удалось полностью секвенировать в 1976 году, а затем и синтезировать. Определяемая концентрация тимозина α1 также обнаруживается в сыворотке крови здоровых людей (~1 нг/мл). В отличие от β-тимозинов, тимозин α1 продуцируется из более длинного предшественника – протимозина α, состоящего из 113 аминокислот, и представляет собой последовательность из 28 аминокислот:

N-концевой остаток пептида, серин, ацетилирован. Пептид не гликозилирован, имеет молекулярную массу 3108 Da и характеризуется высокой кислотностью.

Главной особенностью тимозинов является их способность участвовать в регуляции, дифференцировке и функционировании тимус-зависимых лимфоцитов (Т-клеток, Т-лимфоцитов). Тимозин α1 может индуцировать дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов, ингибировать апоптоз Т-лимфоцитов и стимулировать иммунную систему к дифференцировке Т-хелперов 1. Тимозин α1 является основным компонентом 5-той фракции тимозина, и считается ответственным за активность этого препарата в восстановлении иммунной функции у животных, лишенных вилочковой железы. Известно, что он усиливает клеточный иммунитет у людей, а также у подопытных животных. Последнее позволяет считать тимозин α1 перспективным препаратом для усиления иммунного ответа при лечении различных заболеваний.

В настоящее время тимозин α1 одобрен в качестве иммуномодулятора более чем в 37 странах мира, включая Россию, для лечения гепатита В и С, а также используется для усиления иммунного ответа в терапии вирусных инфекций, иммунодефицитах, ВИЧ/СПИД и злокачественных новообразований. Наиболее часто применяют тимозин α1 для лечения хронического гепатита В и в качестве адъюванта вакцин. Так, клинические исследования показывают, что он может быть полезен при муковисцидозе, септическом шоке, остром респираторном дистресс-синдроме, перитоните, острой цитомегаловирусной инфекции, туберкулезе, остром респираторном синдроме и легочных инфекциях, при хроническом гепатите B и при состояниях иммунодефицита. Кроме того, изучена возможность использования тимозина α1 в лечении рака, например, гепатоцеллюлярной карциномы, в комбинации с традиционной химиотерапией. Такой подход называют иммунной противораковой терапией и в настоящее время считают одним из наиболее прогрессивных методов лечения.

Механизм действия тимозина α1 в качестве иммуностимулятора все еще не полностью исследован, однако имеющиеся данные позволяют утверждать, что одним из путей активации иммунного ответа является способствование апоптозу регуляторных Т-клеток (Т-супрессоров, Тreg), которые подавляют иммунный ответ. Их ингибирующее действие помогает снизить наносимый воспалением вред. Увеличение процента регуляторных Т-клеток является часть механизма самозащиты от серьезных воспалительных реакций, но, при этом, также может вызвать вторичное иммунное ингибирование. Соответственно, снижение доли регуляторных Т-клеток в популяции Т-лимфоцитов способствует более мощному иммунному ответу. Одной из проблем является поддерживание Т-клеток на должном уровне, сохраняя баланс про- и противовоспалительных реакций.

Введение тимозина α1 стабилизирует колебания процентного содержания регуляторных Т-клеток и концентрации цитокинов. При подавленном иммунитете организма, тимозин α1 может ингибировать высвобождение противовоспалительных цитокинов и стимулировать высвобождение провоспалительных цитокинов. В то же время, тимозин α1 подавляет увеличение концентрации регуляторных Т-клеток, которые является важным фактором, вызывающим иммуносупрессию. В различных исследованиях in vitro было показано, что содержание клеток CD4+, CD8+ и CD3+ увеличивается. Также показано, что тимозин α1 увеличивает выработку IFN-g, IL-2, IL-3 и экспрессию рецептора IL-2 после активации митогенами или антигенами, повышает активность NK-клеток, увеличивает выработку ингибирующего миграцию фактора (MIF) и ответ антител на Т-клеточные антигены. Также обнаружено, что тимозин α1 препятствует индуцированному дексаметазоном апоптозу тимоцитов in vitro. В опытах in vivo введение тимозина α1 животным с иммуносупрессией, вызванной в результате химиотерапии, опухолевой нагрузки или облучения, показало, что пептид защищает от цитотоксического повреждения костного мозга, прогрессирования опухоли и оппортунистических инфекций, тем самым увеличивая время выживания и количество выживших. Многие эффекты тимозина α1 in vitro и in vivo интерпретируются как влияние либо на дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток в тимоциты, либо на активацию тимоцитов в Т-клетки. Также показано, что in vitro данный препарат усиливает экспрессию Toll-подобных рецепторов (TLR), включая TLR2 и TLR9, в дендритных клетках мышей и человека, а также активирует каскады реакций NF-kB и JNK/P38/AP1. Активация дендритных клеток обеспечивает еще один возможный путь, объясняющий иммуномодулирующее и противовирусное действие тималфазина.

Кроме того, показано, что тимозин α1 восстанавливает моноцитарную экспрессию лейкоцитарного антигена человека (HLA-DR или mHLA-DR). Ключевым преимуществом использования тимозина α1 в клинике является его признанная биологическая безопасность с высокой переносимостью in vivo без побочных эффектов в широком диапазоне дозировок. О случаях преднамеренной или случайной передозировки у людей не известно. Токсикологические исследования на животных показали отсутствие побочных реакций в однократных дозах до 20 мг/кг и в повторных дозах до 6 мг/кг/сутки в течение 13 недель (высшие изученные дозы). Высшая однократная доза, проверенная на животных, равняется 800-кратной клинической дозе. Отсутствие токсичности наблюдалось во время клинических испытаний у более чем 900 пациентов, которые получали тимозин α1, что резко контрастирует с большинством других модификаторов биологического отклика, таких как α-интерферон (IFN-α) и интерлейкин-2 (IL-2), чьи значительные побочные эффекты и токсичность вызывают проблемы у большинства пациентов. Период полураспада тимозина α1 составляет около 2 часов. У пациентов уже через сутки после введения показатели плазмы крови возвращаются к исходному уровню. Большая часть (до 60 %) тимозина α1 выводится с мочой. При многократном введении кумуляция препарата не обнаружена. Эти данные показывают, что применение тимозина α1 хорошо вписывается в контекст иммуномодулирующей терапии, поскольку он способен поддерживать иммунный гомеостаз без токсичного воздействия.

Только за период с 2002 по 2018 года на различных стадиях завершения находится не менее 23 клинических исследований тимозина α1 с вовлечением нескольких тысяч пациентов; его изучению просвещено около 3 тыс. научных публикаций.

Некоторое представление о широте спектра биоактивности тимозина α1 дает нижеприведенный перечень, в основе которого лежат как экспериментальные данные, так и результаты обсчета потенциальных мишеней данного препарата при различных заболеваниях: рак (колоректальный, легкого, груди, мочевого пузыря, простаты, щитовидной железы, желудка, лейкемия, менингеальное новообразование, аденокарцинома пищевода, лимфома, гепатоцеллюлярная карцинома, нейробластома); аутоиммунные реакции (энцефаломиелит, аутоиммунный / рассеянный склероз, болезнь Крона; язвенный колит, системный склероз, ревматоидный артрит, красная волчанка, миастения Гравис, склеродермия, волчаночный нефрит, вторичный гиперпаратиреоз, диабет), ряд заболеваний легких, старческие заболевания и инфекционные болезни, а также около 45-ти других тяжелых состояний. Помимо этого, есть данные по применению тимозина α1 в случаях тяжелого сепсиса и для профилактики инвазивных инфекций у пациентов с трансплантированным костным мозгом. Для наглядности, важнейшие области применимости тимозина α1 представлены на схеме ниже:

ТИМОЗИН α1
Инфекционные
заболевания
Иммунодефицит и старение Онкологические заболевания
· Гепатит B

· Гепатит С

· СПИД

· ОРВИ

· сепсис

· острый респираторный дистресс-синдром / ХОБЛ

· инфекции после трансплантации костного мозга

· тяжелый сепсис и профилактика инвазивных инфекций при трансплантации костного мозга

· старение

· аутоиммунные заболевания

· иммунодефицит

· вакцинный адъювант (усилитель вакцины)

· снижение минеральной плотности костей

· болезнь Альцгеймера

· продление жизни

· меланома

· рак легких

· гепатоцеллю-лярная карцинома

Из множества проведенных исследований по биоактивности тимозина α1, рассмотрим наиболее практически значимые результаты клинических испытаний в соответствии с типами заболеваний. Поскольку к настоящему времени проведено огромное количество исследований, ниже представлены результаты метаанализа.

Инфекционные заболевания.

Хронический гепатит B (CHB) по-прежнему является серьезной клинической проблемой из-за его чрезвычайной распространённости (более 260 млн. человек) и неблагоприятных последствий (цирроз печени, декомпенсация печени и гепатоцеллюлярная карцинома – ГЦК). Основная цель лечения CHB состоит в том, чтобы навсегда подавить репликацию вируса и уменьшить воспаление печени, замедляя или предотвращая декомпенсацию, развитие цирроза и прочие фатальные последствия.

Клинические испытания по оценки безопасности и эффективность тимозина α1 проводились для лечения пациентов с CHB. Тимозин α1 был испытан в качестве препарата для монотерапии или в сочетание с современными доступными лекарственными средствами, в том числе IFN-α и нуклеозидными аналогами. В целом, тимозин α1 приводил к частоте ремиссии заболевания от 26 до 41 % при подкожном введении в течение 6–12 месяцев в дозе 1,6 мг два раза в неделю на выборке из 56 пациентов. По данным метаанализа, включавшего два исследования на двух группах пациентов (353 и 199 человек, причем показатели групп были сопоставимы на исходном уровне), показано значительное увеличение вирусологического ответа после терапии тимозином α1 в конце лечения, через 6 и 12 месяцев после лечения: 0,56, 1,67 и 2,67, соответственно. Сообщается, что через 6 месяцев наблюдения при использовании тимозина α1 наблюдалось значительно большее подавление репликации вируса (OR = 3,71, 95 % Cl: 2,05, 6,71, где OR – отношение шансов, Cl – доверительный интервал относительного риска), и нормализировался уровень аланин-трансаминазы (OR = 3,12, 95 % Cl: 1,74, 5,62) по сравнению с пациентами, получавшими только IFN-α. Сразу после окончания лечения не было различий между двумя группами по вирусологическому или биологическому ответу. Однако пациенты, получавшие тимозин α1, значительно чаще демонстрировали полный ответ через 6 месяцев в конце периода наблюдения (OR = 2,69, 95 % Cl: 1,47, 4,91) по сравнению с получавшими IFN-α. Единственным неблагоприятным явлением, о котором сообщалось при введении тимозина α1, был дискомфорт в месте инъекции. В другом метаанализе, включавшем 583 гепатит B-положительных пациентов (HBeAg), сравнивали эффект монотерапии ламивудином с комбинированной терапией ламивудином плюс тимозин α1. Выявлено статистически значимое превосходство комбинированной терапии в сравнении с монотерапией ламивудином. Также, были проведены другие исследования по сочетанию тимозина α1 со стандартными методами лечения CHB (IFN-α и нуклеозидными аналогами). Во всех случаях тимозин α1 способствовал повышению эффективности стандартных методов лечения без увеличения их токсичности. На основе этих данных, Азиатско-Тихоокеанской ассоциацией по изучению печени тимозин α1 был выбран в качестве варианта терапии CHB.

Хронический гепатит С является глобальной проблемой здравоохранения (распространенность > 185 млн. человек). Как и гепатит В, хронический гепатит С (CHC) вызывает развитие цирроза и ГЦК.

Метаанализ ряда исследований по оценки активности тимозина α1 для лечения CHC в сочетании с IFN-α показал, что тимозин α1 в сочетании с IFN-α более эффективен по сравнению с одним IFN-α. Несмотря на такие многообещающие результаты, добавление тимозина α1 в курс повторного лечения CHC-пациентов (выборка 552 человек), не отвечающих на терапию препаратами pegIFN альфа-2a или 2b плюс рибавирин, не привело к увеличению вирусологического ответа. Однако была выдвинута гипотеза, что тимозин α1 может играть вторичную терапевтическую роль в качестве адъюванта в профилактике рецидивов у пациентов, достигающих вирусологического ответа во время терапии.

Сепсис. Тяжелый сепсис связан с высоким уровнем смертности – около 30 %. В США тяжелый сепсис поражает > 750 тыс. человек ежегодно. Кроме того, из-за появления бактерий, устойчивых к карбапенемам, и недоступности эффективных антибиотиков для лечения этого состояния, существует высокая потребность в новом методе лечения. Основными причинами, которые играют решающую роль в смертельном исходе этого заболевания, считаются иммунологические расстройства и системный воспалительный ответ, а не инфекция как таковая, что является обоснованием для использования иммуномодулирующих агентов, таких как тимозин α1.

Результаты масштабного исследования, проведенного в Китае (361 пациент в состоянии тяжелого сепсиса), показали, что среди пациентов, получавших подкожно тимозин α1 в дозировке 1,6 мг дважды в день в течение 5 дней, и затем ежедневно в течение дополнительных 2 дней, на 28 день после начала лечения смертность составила 26,0 % против 35,0 % в контрольной группе, получавшей 1 мл физиологического раствора подкожно с тем же графиком. Относительный риск смерти в группе получавших тимозин α1 составил 0,74 по сравнению с контрольной группой. В другом крупном клиническом исследовании тимозин α1 применялся в комбинации с ингибитором протеазы (342 пациента с тяжелым сепсисом). Рассматривалась 28-дневная и 90-дневная смертность, и показатели были значительно лучше в группе, получавшей тимозин α1 по сравнению с контролем (25,1 против 38,3 % и 37,1 против 52,1 %, соответственно). Метаанализ эффективности иммуномодулирующей терапии на основе тимозина α1 при тяжелом сепсисе, обобщающий 12 контролируемых клинических испытаний на 1480 пациентах, 751 из которых получали тимозин α1, показал значительно более низкую смертность независимо от ее причин в группе пациентов, получавших тимозин α1 (усреднённый коэффициент риска 0,68).

Хроническая обструктивная болезнь легких. В клинических испытаниях на 108 пожилых ХОБЛ-пациентов стационара показано снижение заболеваемости вторичной инфекцией и сокращение пребывание в стационаре для группы пациентов, получавших лечение тимозином α1. Побочных явлений не наблюдалось. В другом исследовании 80 пациентов с ХОБЛ получали 10 доз тимозина α1 или стандартную терапию. Через 3 и 6 месяцев после лечения количество пациентов с обострением симптомов был значительно ниже в группе, получавшей лечение тимозином α1.

Острая недостаточность дыхательной системы – опасное для жизни состояние со смертность до 40 %. В исследовании на 46 пациентах с трансплантированными почками смертность была значительно ниже в группе, получавшей тимозин α1, чем в контрольной (21,9 против 50 %).

Тимозин α1 как вакцинный адъювант (усилитель вакцины).

В рамках нормального процесса старения происходит постепенное снижение выработки гормонов и функционировании тимуса, что может способствовать снижению иммунитета. Установлено, что тимозин α1 является агонистом TLR9. TLR представляют собой семейство белков, которые опосредуют врожденный иммунитет; стимуляция агонистом одного или нескольких TLR может усилить адаптивный иммунный ответ, что критично для гуморального иммунитета. Тимозин α1 вызывает активацию и стимуляцию сигнальных путей, которые инициируют продуцирование иммуно-связанных цитокинов, а также влияет на Т-клетки, что подробнее описано в части, посвященной механизму действия препарата.

В исследованиях по эффективности вакцинации на фоне введения тимозина α1 объектом сравнения была моновалентная вакцина против гриппа H1N1 с адъювантом MF59. Ответ на высокую дозу тимозина α1 являлся статистически значимым и был замечен раньше, чем при использовании MF59, и поддерживался на 42 день после вакцинации. Переносимость такой комбинации была отличной.

ВИЧ/СПИД. Поскольку иммунные реакции играют важную роль в профилактике заражения ВИЧ-инфекцией человека, считается, что индукция сильного иммунного ответа, особенно ответа Т-киллеров (CTL) против ВИЧ-1 может иметь большое значение для предотвращения возникновения приобретенного синдрома иммунодефицита (СПИД). В исследовании, где применялась комбинация тимозина α1, зидовудина и IFN-α показано, что такая терапия ведет к значительному увеличению числа и активности зрелых Т-клеток CD4+ и снижению титра ВИЧ. Еще одно интересное исследование касалось безопасности и эффективности тимозина α1 в сочетании с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) для стимуляции восстановления иммунитета. Результаты показали, что тимозин α1 хорошо переносится и может значительно повышать уровень Т-рецепторных эксцизионных колец (sjTREC). Последний является важным критерием иммунологического мониторинга. Длительное терапевтическое применение тимозина α1 при ВИЧ всё ещё находится на стадии исследований.

Онкологические заболевания. Первые клинические исследования были выполнены в конце 90-ых годов на пациентах с меланомой и немелкоклеточным раком легких, и показали положительный эффект при лечении комбинацией тимозина α1 с дакарбазином в сочетании с IL-2 или с IFN-α у пациентов с метастатической меланомой. Исследование на 20 субъектах с неоперабельной метастатической меланомой III или IV стадии, показало хорошую переносимость препарата, увеличенное среднее время выживания и среднее время до прогрессирования, с общим уровнем ответа у 50 % и 15 % пациентов в течение более 3 лет. Исследование также показало, что сочетание тимозина α1 с IFN-α привело к значительной защите от дакарбазин-индуцированного снижения активности NK-клеток и количества Т-клеток CD4+. Этот результат достоверно подтвердился и на выборке из 488 пациентов с метастатической меланомой. Другие экспериментальные исследования показали, что добавление тимозина α1 совместно с IFN-α к химиотерапии цисплатином/этопозидом или ифосфамидом у пациентов с немелкоклеточным раком легких привело к улучшению иммунных параметров и реакции на терапию. Токсичность химиотерапии также значительно снизилась, уменьшился процент субъектов с миелосупрессией III или IV стадии (0 против 50 % в контроле). Использование при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) тимозина α1 совместно с транскатетерной артериальной химиоэмболизацией привело к статистически значимому увеличению выживаемости (82 против 41 %) и значительному увеличению иммунного ответа (цитотоксические Т-клетки и NK-клетки) на выборках от 12 до 57 человек. Как показывают многолетние исследования и клиническая практика, тимозин α1, в сочетании со стандартной терапией, влияет на множество типов рака. Воздействие тимозина α1 на ГЦК, немелкоклеточный рак легкого и меланому подтверждает то, что препарат является полезным агентом для лечения этих заболеваний. Также, in vivo и in vitro исследования выявили связь с раком молочной железы, предполагающую потенциальное улучшение ответа в сочетании с химиотерапией. Исследование in vitro на клетках рака груди продемонстрировали способность тимозина α1 индуцировать апоптоз посредством активации митохондриального апоптотического каскада и PTEN (фосфатаза и гомолог тензина), который обеспечивает ингибирование сигнального пути PI3K/Akt/mTOR. Подчеркивается, что лечение тимозином α1 усиливает иммунные реакции в мононуклеарных клетках периферической крови, также препарат может восстанавливать ослабленный опухолью или химио-/радиотерапией иммунный надзор, ускоряя дифференцировку Т-клеток и повышая активность естественных клеток-киллеров, экспрессию антигена класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC class I) и ассоциированных с опухолью антигенов на клетках-мишенях. Продемонстрировано, что тимозин α1 усиливает цитотоксичность iNKT-клеток (небольшая популяция T-клеток, экспрессирующих инвариантный рецептор Vα24-Jα18 T-клеток со значительным потенциалом для противоопухолевой терапии) против рака толстой кишки за счет усиления экспрессии CD1d. Тимозин α1 также предложен в качестве эффективного адъюванта для вакцинотерапии дендритных клеток при лечении гематологических злокачественных новообразований, таких как острый лимфобластный лейкоз, благодаря промотированию фенотипического и функционального созревания дендритных клеток, обладающих способностью индуцировать противоопухолевый иммунитет к лейкозным клеткам.

В целом, инновационные открытия в лечении рака обусловлены мощным синергизмом тимозина α1 и химиотерапии, в основе которого лежит двойное действие препарата как на эффекторные клетки, так и на опухолевые клетки.

В настоящее время тимозин α1 выпускается под торговым названием ZADAXIN (thymalfasin) в виде лиофилизата, содержащего 1.6 мг химически синтезированного тимозина α1, идентичного человеческому, 50 мг маннитола и снабжается натриево-фосфатным буфером для доведения раствора до pH 6.8. Препарат предназначен для подкожного введения и предписывается для монотерапии или в комбинации с интерфероном для лечения хронического гепатита B и С, а также в качестве адъюванта при вакцинации против гриппа и гепатита B. Рекомендованная дозировка составляет 1.6 мг (900 µg/m2) дважды в неделю на протяжении от 6 до 12 месяцев. Пациентам с массой тела до 40 кг рекомендована дозировка 40 µg/kg. Побочные эффекты редки редкими и незначительны: дискомфорт в месте инъекции, редкие случаи эритемы, преходящей атрофии мышц, полиартралгии в сочетании с отеком рук и сыпью.

Появление новых лекарств и биологических продуктов часто означает разработку новых вариантов лечения. «Переориентация» уже известных лекарств путем выявления возможности неизвестного ранее применения существующего лекарственного средства на других клеточных мишенях или заболеваниях позволяет уменьшить время, затраты и риск за счет сокращения или устранения нескольких этапов доклинических и клинических испытаний, необходимых для обнаружения и разработки лекарственного средства de novo. В связи с этим, несмотря на свою почти 50-летнюю известность, тимозин α1 все еще является объектом повышенного интереса в качестве потенциального лекарственного препарата с низкой токсичностью для терапии широкого спектра заболеваний.

РЕФНОТ

РЕФНОТ: инструкция по применению и отзывы

  1. 1. Форма выпуска и состав
  2. 2. Фармакологические свойства
  3. 3. Показания к применению
  4. 4. Противопоказания
  5. 5. Способ применения и дозировка
  6. 6. Побочные действия
  7. 7. Передозировка
  8. 8. Особые указания
  1. 9. Применение при беременности и лактации
  2. 10. Лекарственное взаимодействие
  3. 11. Аналоги
  4. 12. Сроки и условия хранения
  5. 13. Условия отпуска из аптек
  6. 14. Отзывы
  7. 15. Цена в аптеках

Латинское название: Refnot

Код ATX: LO1ХХ, LO3АХ

Действующее вещество: фактор некроза опухолей-тимозин альфа-1 рекомбинантный (factor tumor necrosis-thymosine alpha-1 recombinant)

Производитель: ООО «Рефнот-Фарм» (Россия)

Актуализация описания и фото: 11.12.2019

Цены в аптеках: от 10900 руб.

РЕФНОТ – противоопухолевое и иммуномодулирующее средство.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма препарата – лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения: гигроскопичная рыхлая или пористая масса белого цвета (по 100 000 ЕД во флаконах, в картонной пачке инструкция по применению РЕФНОТа и 1, 5, 10 или 20 флаконов либо 1 контурная ячейковая упаковка/кассетная контурная упаковка, содержащая 1, 5, 10 или 20 флаконов).

Состав препарата на 1 флакон:

  • действующее вещество: фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 (ФНО-Т) рекомбинантный – 100 000 ЕД (единиц действия);
  • дополнительные компоненты: натрия хлорид, натрия фосфат додекагидрат (натрия фосфат двузамещенный 12-водный), натрия фосфат дигидрат (натрия фосфат однозамещенный 2-водный), маннит (маннитол).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

РЕФНОТ – препарат с прямым противоопухолевым действием, проявляющимся на различных линиях опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo.

Спектр цитостатического и цитотоксического воздействия лекарственного средства на противоопухолевые клетки сопоставим с человеческим фактором некроза опухолей (ФНО), однако РЕФНОТ обладает значительно меньшей (более чем в 100 раз) токсичностью.

В условиях in vivo противоопухолевая активность препарата развивается по нескольким путям, при которых происходит уничтожение опухоли или торможение ее роста. Механизм действия включает:

  • непосредственное воздействие белка ФНО-Т на опухолевую клетку-мишень через расположенные на ее поверхности рецепторы, вследствие чего развивается цитотоксическое действие (гибель клетки) или цитостатическое действие (арест клеточного цикла). В последнем случае происходит дифференцирование клетки и экспрессирование ею ряда антигенов;
  • развитие некоторых химических реакций, в т. ч. активация коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, спровоцированных лимфоцитами и клетками эндотелия под действием РЕФНОТа. Это вызывает геморрагический некроз опухолей;
  • блокирование ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов), что способствует уменьшению прорастания быстрорастущей опухоли новыми сосудами, вследствие чего снижается кровоснабжение опухоли, вплоть до ее некроза;
  • воздействие иммунных клеток, у которых процесс активации/созревания связан с ответом на ФНО-Т или цитотоксичность тесно связана с наличием на поверхности молекул ФНО-Т.

При комбинации РЕФНОТа с интерфероном альфа2 или гамма отмечается синергический цитотоксический эффект. Противовирусное действие последнего против вируса везикулярного стоматита усиливается в 100–1000 раз при сочетании с ФНО-Т.

РЕФНОТ повышает активность химиопрепаратов, таких как цитозар, доксорубицин и актиномицин Д, в отношении опухолевых клеток, которые проявляют слабую чувствительность к ним, т. е. ФНО-Т устраняет устойчивость клеток к указанным препаратам. Благодаря этому РЕФНОТ считается модификатором противоопухолевого действия химических цитостатиков при множественной лекарственной резистентности опухолевых клеток.

На нормальные клетки препарат не оказывает цитотоксического влияния. Высокие концентрации ФНО-Т в условиях in vitro вызывали усиление пролиферации клеток лимфатических узлов и селезенки.

РЕФНОТ повышает продукцию антител и их воздействие на Т-зависимые антигены. Усиливает цитотоксическое влияние естественных киллерных клеток на опухолевые. Стимулирует фагоцитоз. Является фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров, поэтому усиливает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса – CD-4, CD-8, Н-2К.

Фармакокинетика

Информация не предоставлена производителем.

Показания к применению

РЕФНОТ в комбинации с химиопрепаратами применяется для лечения рака молочной железы.

В качестве иммуномодулятора средство используется при меланоме, находящейся в диссеминированной стадии.

>Противопоказания

  • беременность;
  • период кормления грудью;
  • повышенная чувствительность к активному или любому вспомогательному составляющему препарата РЕФНОТ.

РЕФНОТ, инструкция по применению: способ и дозировка

Приготовленный из лиофилизата РЕФНОТ раствор предназначен для подкожного введения.

Приготовление раствора: непосредственно перед введением содержимое флакона растворяют в 1 мл стерильной инъекционной воды.

При раке молочной железы препарат обычно назначают в средней суточной дозе 200 000 ЕД. Вводят 1 раз в сутки: за 30 минут до предстоящей химиотерапии и в течение 4 дней после сеанса.

Как иммуномодулятор, при меланоме в диссеминированной стадии препарат вводят по одной из следующих схем: 1 раз в сутки по 100 000 ЕД в течение 5 дней подряд, после чего делают 2-дневный перерыв, или 1 раз в сутки по 400 000 ЕД через день 3 раза в неделю. Курс лечения меланомы составляет 2–4 недели, предшествующие химиотерапии. Дозу 400 000 ЕД можно вводить в одно или несколько мест. При назначении РЕФНОТа без последующей химиотерапии препарат вводят 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд с дальнейшим 2-дневным перерывом, общий курс терапии – 4 недели. Если болезнь не прогрессирует, лечение может быть продолжено.

Побочные действия

В случае индивидуальной повышенной сенситивности к РЕФНОТу возможно развитие реакций гиперчувствительности.

У некоторых пациентов отмечается озноб и кратковременное незначительное (на 1–2 °С) повышение температуры тела. Устранить эти побочные эффекты можно приемом ибупрофена или индометацина.

>Передозировка

Информация отсутствует.

>Особые указания

Разбавленный стерильной водой лиофилизат хранению не подлежит.

>Применение при беременности и лактации

Беременным и кормящим женщинам применение препарата РЕФНОТ противопоказано.

>Лекарственное взаимодействие

Информация отсутствует.

>Аналоги

Аналогами РЕФНОТа являются Араноза, Глицифон, Онкофаг, Цервикон-ДИМ и др.

>Сроки и условия хранения

Хранить с соблюдением температурного режима 2–10 °С в сухом, недоступном для детей месте, защищенном от света. Не замораживать.

Срок годности – 2 года.

>Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о РЕФНОТе

Мнение большинства специалистов о РЕФНОТе – положительное. Врачи утверждают, что этот препарат помогает существенно продлить и даже спасти жизни многим онкологическим пациентам, а также предотвратить рецидивы. Он стимулирует работу иммунной системы, не влияя на здоровые клетки.

Практически во всех отзывах о РЕФНОТе пациенты пишут, что это инновационный и очень эффективный препарат, который показывает хорошие результаты в лечении рака молочной железы, и в значительной степени улучшает переносимость химиотерапии.

Вместе с тем встречаются редкие сообщения негативного характера, где описывается полная неэффективность или непереносимость лекарственного средства.

Цена на РЕФНОТ в аптеках

Цена на РЕФНОТ в форме лиофилизата для приготовления раствора для подкожного введения 100 000 ЕД (5 флаконов в упаковке) в среднем составляет 11 160 руб.

>РЕФНОТ® (Refnot)

Последняя актуализация описания производителем 14.10.2011 Фильтруемый список

>Действующее вещество: Фактор некроза опухолей-тимозин альфа-1 рекомбинантный (Tumor necrosis factor-thymosine alpha-1 recombinant) >АТХ L01XX Прочие противоопухолевые препараты >Фармакологическая группа

  • Другие противоопухолевые средства

>Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы

Состав и форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения 1 фл.
активное вещество:
фактор некроза опухолей-тимозин альфа-1 рекомбинантный 100000 ЕД
вспомогательные вещества: маннит (маннитол); натрия хлорид; натрия фосфат дигидрат (натрия фосфат однозамещенный двуводный); динатрия фосфат додекагидрат (натрия фосфат двузамещенный двенадцативодный)

во флаконах по 100000 ЕД; в пачке картонной 1, 5, 10 или 20 флаконов, или по 1, 5, 10 или 20 флаконов в контурной ячейковой упаковке или в кассетной контурной упаковке; в пачке картонной 1 упаковка.

>Описание лекарственной формы

Препарат представляет собой рыхлую или пористую массу белого цвета, гигроскопичен.

>Фармакологическое действие Фармакологическое действие — противоопухолевое. >Показания препарата РЕФНОТ®

Рак молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.

>Противопоказания

повышенная чувствительность к ФНО-Т или любому другому компоненту препарата;

беременность и период кормления грудью.

Отмечается индивидуальная гиперчувствительность к препарату. У некоторых пациентов РЕФНОТ® вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры на 1–2 °C, озноб.

Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена, которые не влияют на цитотоксическое действие препарата.

Способ применения и дозы

Для лечения рака молочной железы в комбинации с химиотерапией средняя суточная доза препарата составляет 200000 ЕД. Вводят препарат п/к в день химиотерапии (за 30 мин) и в течение 4 дней после химиотерапии 1 раз в сутки.

Непосредственно перед применением содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций.

>Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата РЕФНОТ®

В сухом, защищенном от света месте, при температуре 2–10 °C. Не замораживать. Растворенный препарат хранению не подлежит.

Хранить в недоступном для детей месте.

>Срок годности препарата РЕФНОТ® 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10 Синонимы заболеваний по МКБ-10
C50 Злокачественные новообразования молочной железы Гормонозависимая форма рецидивирующего рака молочной железы у женщин в менопаузе
Гормонозависимый рак молочной железы
Диссеминированная карцинома молочной железы
Диссеминированный рак молочной железы
Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
Злокачественная опухоль молочной железы
Злокачественное новообразование молочной железы
Карцинома молочной железы
Контралатеральный рак молочной железы
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы
Местно-распространенный рак молочной железы
Местно-рецидивирующий рак молочной железы
Метастазирующая карцинома молочной железы
Метастазы опухолей молочной железы
Метастатическая карцинома молочной железы
Неоперабельная карцинома молочной железы
Неоперабельный рак молочной железы
Опухоли молочных желез
Рак груди у женщин с метастазами
Рак груди у мужчин с метастазами
Рак грудной железы
Рак грудных желез у мужчин
Рак молочной железы
Рак молочной железы с отдаленными метастазами
Рак молочной железы в постменопаузе
Рак молочной железы гормональнозависимый
Рак молочной железы с локальными метастазами
Рак молочной железы с метастазами
Рак молочной железы с регионарными метастазами
Рак молочных желез с метастазами
Рак соска и ареолы молочной железы
Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы
Распространенный рак молочной железы
Рецидивирующий рак молочной железы
Рецидивы опухолей молочной железы
РМЖ
Эстрогензависимый рак молочной железы
Эстрогенозависимый рак молочной железы

Препарат Рефнот предназначен для лечения рака молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.
В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания.

Способ применения

Для лечения рака молочной железы в комбинации с химиотерапией средняя суточная доза препарата Рефнот составляет 200 000 ЕД. Вводят препарат подкожно в день химиотерапии (за 30 минут) и в течение 4-х дней после химиотерапии 1 раз в сутки.
В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания препарат Рефнот вводится подкожно в дозе 100 000 ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) или в дозе 400 000 ЕД 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (через день) в течение 2-4 недель до химиотерапии. Возможно введение препарата подкожно в дозе 400 ООО ЕД в одно или несколько мест, места проведения инъекций рекомендуется чередо­вать. При применении без последующей хи­миотерапии препарат Рефнот вводится подкожно в дозе 100 ООО ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) в те­чение 4 недель. При отсутствии прогрессирования болезни введение препарата может быть продолжено.
Непосредственно перед применением содер­жимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций.

Противопоказания

:
Повышенная чувствительность к фактору некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный или любому другому составному компоненту препарата Рефнот. Беременность и период кормления грудью.

Беременность

:
Применение препарата Рефнот противопоказано при беременности и в период лактации.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами:
Лекарственное взаимодействие препарата Рефнот не известно.
>Передозировка:
Данные о передозировке препарата Рефнот не предоставлены.
>Условия хранения
В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре 2-10°С. Не замораживать. Растворенный препарат Рефнот хранению не подлежит.

Форма выпуска

Рефнот — лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения во флаконах по 100 000 ЕД активного вещества на 1 флакон. По 1, 5,10 или 20 флаконов препарата с инструкцией по применению помещают в пачку из картона или по 1, 5, 10 или 20 флаконов препарата в контурной ячейковой упаковке или в кассетной контурной упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Состав

:
Один флакон Рефнот содержит:
Активное вещество: Фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный- 100 000 ЕД.
Вспомогательные вещества: маннит (маннитол), натрия хлорид, натрия фосфат дигидрат (натрия фосфат однозамещенный 2-водный), натрия фосфат додекагидрат (натрия фосфат двузамещенный 12-водный).

Основные параметры

Название: РЕФНОТ
Код АТХ: L01XX — противоопухолевые препараты прочие

Закладка Постоянная ссылка.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *